Edición de genes y genomas: ¿la nueva revolución de la biología?

Cortar y pegar es algo propio de nuestros tiempos, y sin dudas, lo relacionas a eso que haces en tu procesador de textos, en el navegador de Internet o en cualquier sitio donde puedas manipular palabras. El punto es que esto también puede hacerse con los genes y los genomas gracias a los avances de las tecnologías de ADN recombinante que comenzaron luego de conocerse la estructura de dicha molécula, allá por los años 50. Sin embargo, y hasta hace algunos años, “cortar y pegar” genes de forma precisa no era una técnica sencilla, barata y de amplio alcance. Pero algo ha ocurrido; una nueva herramienta, traída desde el mundo de la genética bacteriana, ha llegado a manos de los científicos para revolucionar todo lo conocido. Lo llamativo es que los alcances que puede tener esta técnica son tantos y tan novedosos, que toda la comunidad científica está movilizada. Por eso, hace unas semanas, más precisamente durante los primeros días de diciembre de 2015, científicos de todo el mundo se reunieron en Washington, Estados Unidos, para discutir el potencial de esta técnica y si se deben establecer o no límites a la investigación y sus aplicaciones.

Sobre la forma en que pueden editarse los genes y genomas

En los laboratorios de biología molecular de todo el mundo, en cualquier momento dado los científicos se encuentran editando genes: moviéndolos de lugar, cortándolos y uniéndolos a nuevas secuencias, mutándolos, etc. Lo han hecho desde hace varios años, y en la gran mayoría de los casos, con fines de investigación básica. ¿Para qué lo hacen? Respuestas hay miles. Pongamos un ejemplo simple. Están trabajando con especie bacteriana particular (organismo procariota) y quieren saber cuál es la función que tiene en ese organismo un gen determinado. Entre muchas de las cosas que podrían hacer con dicho gen, como primer paso pueden secuenciarlo, es decir, saber la secuencia en la que las 4 posibles letras (ATGC) están escritas en el genoma y que indicará el tipo de producto al que dará origen ese gen, por ejemplo, una proteína. También pueden mutarlo, es decir, generarle algún cambio en esa secuencia, y ver los efectos que producirá ese cambio en el organismo. Por otro lado pueden reemplazarlo por otro distinto, como si en una pared de ladrillos azules, sacáramos uno de ellos y lo reemplazáramos por otro de color rojo, para lo cual se necesitarían el tan famoso “cortar y pegar”. En fin… pueden manipular el ADN de miles de formas, siempre dentro de los parámetros bioéticos a los que cada laboratorio dentro de un país esté sujeto.

Secuencias

Diagrama by AcercaCiencia. La figura de la doble hélice de ADN fue tomada de wikimedia commons . Autor: Jfreyreg.

Estas técnicas de “sacar” un gen y colocarlo en un sitio distinto han tenido miles de aplicaciones, muchas de las cuales son empleadas actualmente en la generación de productos biológicos. Por ejemplo, mediante ellas se puede hacer que una bacteria produzca una proteína humana como si fuese una “fábrica” de la misma, tan solo colocando en ella el gen de interés. Tal es el caso de la insulina humana, que actualmente es producida por bacterias en grandes recipientes de cultivo.

El punto es que cuando pasamos de organismos procariotas (bacterias) a organismos eucariotas (animales, plantas, hongos, protistas) la cuestión de “cortar” y “pegar” de forma precisa genes se complica un poco más, y ya no resulta tan sencillo.

Vayamos ahora con otro ejemplo, un poco más controversial. Si en lugar de una bacteria, los científicos trabajaran con un embrión humano que fuera portador de una enfermedad hereditaria cuya causa estuviese asociada a una mutación en un gen. Imagina ahora que se pudiera “cambiar” el gen con la mutación por un gen sin la mutación, y esto hiciese que el embrión, luego de desarrollarse en un organismo completo, careciera de la enfermedad ¿Qué me dicen? Bueno, esto que les acabo de contar, también es posible gracias a las tecnologías de ADN recombinante, y es parte de lo que se conoce como terapia génica, algo que también podría aplicarse a personas adultas. Sin embargo, hoy está en desarrollo, y solo han podido llevarse adelante algunos ensayos clínicos controlados y de forma experimental. Esto se debe no solo a diversas consideraciones éticas, sino a limitaciones de las tecnologías existentes.

Es decir, hasta hace muy poquitos años no había técnicas eficientes y versátiles que pudieran “cortar” de forma precisa el gen con el “defecto” y “pegar” en ese lugar el gen “sin el defecto”. Y aquí es donde aparece esta tecnología tan revolucionaria que podría sortear estos inconvenientes. Se llama CRISPR/Cas9, si si… un nombre rarísimo sobre el que ahora te contaré.

CRISPR-Cas9: las bacterias también cortan y pegan para defenderse

CharpentierLa revolucionaria herramienta surge de la investigación básica mientras estudiaban la forma en que las bacterias se defienden de los virus y del ADN exógeno, es decir, que no pertenece a la bacteria. Si bien el conocimiento de todos sus componentes es obra de diversos investigadores, en 2012 un equipo de científicos dirigidos por una investigadora francesa, Emmanuelle Charpentier y otra estadounidense, Jennifer Doudna, dan el gran paso demostrando que el sistema puede emplearse como una herramienta de ingeniería genética. El sistema se denomina CRISPR-Cas. Las siglas provienen del inglés clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR- associated, y significa “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas”/ “asociado a CRISPR” ¿Qué? Momento que te lo cuento. (Ver esquema).

Cuando las bacterias son atacadas por virus (virus de tipo bacteriano – fagos-) el fin último de ellos es usar la maquinaria de la bacteria para replicarse – generar muchas copias- y luego hacer que estalle para finalmente diseminarse. ¿Cómo se defienden las bacterias? Cuando ingresa el ADN vírico a la bacteria, éstas suelen inactivarlo y degradarlo gracias a la ayuda de nucleasas (enzimas que pueden hacer cortes o degradar ácidos nucleicos). Pero no solo tienen esta defensa a corto plazo, sino también poseen mecanismos a largo plazo. Sucede que, cuando son infectadas las bacterias cortan fragmentos del ADN vírico y lo incorporan en su genoma de forma de poder reconocer al invasor en un futuro, a modo de sistema de defensa. Esto lo hacen con la ayuda de Cas9, una nucleasa, que es una especie de tijera molecular que corta el ADN de forma muy precisa. Surgen así los mencionados fragmentos repetidos de secuencias en el ADN.

Los científicos han hecho uso de este mecanismo bacteriano creando una tecnología poderosa. Han conseguido utilizar este sistema para, en primer lugar, lograr cortes de forma precisa en cualquier sitio del ADN, y por otra parte, poder atrapar cualquier fragmento de ADN de interés y lograr insertarlo en el sitio donde se realizó el corte. La extraordinaria capacidad de la técnica para realizar cortes precisos, y así, modificaciones precisas en el ADN de cualquier ser vivo de forma eficiente, barata y versátil, es única y supera por mucho a técnicas desarrolladas anteriormente. Por otra parte, hace tan solo dos meses, se ha descubierto una nueva nucleasa, denominada Cpf1, que haría aún más fácil la edición.

Edicion de genes con tecnica crispr

¿Por qué la reunión en Washington?

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Fotografía gentileza de la Dra. Catherine Bliss, UCSF.

Las nuevas tecnologías de edición de genes a gran escala son una promesa para el avance de la ciencia y el tratamiento de enfermedades genéticas. Podría modificarse cualquier genoma, en uno o muchos lugares, de cualquier ser vivo, y lograr que esas modificaciones puedan incluso transmitirse a la descendencia.

Si bien científicos chinos ya lo han hecho, y se han obtenido cerdos, cabras e incluso monos cuyos genomas están editados, incorporando en ellos modificaciones “deseables” estas cuestiones plantean grandes preocupaciones y desafíos complejos. Sobre todo debido a su potencial a ser utilizadas para hacer cambios genéticos que podrían ser transmitidos a las generaciones futuras, modificando así la línea germinal humana, generando la controversia de los “seres humanos a medida” y planteando dilemas de tipo ético y social.

La comunidad científica ha reconocido siempre la responsabilidad que tiene de identificar y confrontar estos problemas. Es así que científicos de todo el mundo se reunieron durante 3 días en la Cumbre Internacional sobre Edición de genes Humanos, en Washington, Estados Unidos. La reunión fue co-organizada por la Academia estadounidense de Ciencias, la Academia estadounidense de Medicina, la Academia China de Ciencias y la Sociedad Real del Reino Unido. Allí, los expertos mundiales discutieron cuestiones científicas, legales y bioéticas asociados con estas nuevas y emergentes tecnologías. La cumbre es parte de una iniciativa aún mayor que poseen la Academia de Ciencias y de medicina, la cual implica llevar adelante un profundo estudio con un abordaje multidiciplinario formado por un comité internacional que examine las cuestiones clínicas, éticas, legales, y sociales de la edición de genes. De esta forma se podrá informar y recomendar a los encargados de la toma de decisiones acerca de los recientes avances en la edición de genes humanos. Este comité planea elaborar un reporte durante el año 2016.

¿Cuáles fueron las principales conclusiones?

Luego de tres días de reflexivo debate sobre estos temas, los miembros del Comité Organizador de la Cumbre Internacional realizaron una declaración acerca de los diferentes aspectos abordados y analizados, y las conclusiones a las que arribaron. En resumidas cuentas consensuaron que la alteración de las líneas germinales humanas, tales como óvulos, espermatozoides y embriones —considerados más controversiales que la alteración de células somáticas para tratar enfermedades como el cáncer— debería, por ahora, hacerse solamente en el laboratorio. Hacer pequeñas alteraciones al genoma humano con herramientas de edición genética actuales y futuras podría llevar al desarrollo de sofisticados tratamientos y estrategias de prevención de enfermedades. Sus posibles aplicaciones es razón suficiente para avanzar con este trabajo en laboratorios y clínicas, aunque de manera cautelosa. Al menos por ahora, la comunidad científica ha decidido que hay que ir despacio.

Fuentes consultadas:

www.nationalacademies.org
M. Jinek, K.Chylinski, I. Fonfara, M. Hauer, J. A. Doudna, & E. Charpentier. A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science 17 August 2012: 337 (6096), 816-821.
Genome editing: 7 facts about a revolutionary technology. Nature online. 
China’s bold push into genetically customized animals. Nature online.

por Cecilia Di Prinzio

Biotecnóloga, docente y con ganas de hacer cosas para construir un mejor mañana.
@cecidiprinzio

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