Malaria, ajenjo dulce y un Nobel

Corrían los años sesenta y la guerra de Vietnam se desarrollaba en junglas infestadas de mosquitos capaces de trasmitir una enfermedad parasitaria que estaba volviéndose nuevamente mortal: la malaria.

Los soldados vietnamitas libraban una batalla paralela contra un parásito invisible a simple vista, ya que, si bien en aquella época existía un tratamiento relativamente eficaz contra la enfermedad, el parásito se había vuelto resistente al mismo. Ante tal situación, a finales de la década de 1960, el líder comunista de Vietnam del Norte, Ho Chi Minh, pidió ayuda a la China comunista de Mao Zedong, quien trató de responder con inmediatez. Pero el panorama era complejo.

La República Popular China se hallaba en plena Revolución Cultural: los intelectuales, incluidos los científicos, eran considerados unos contrarrevolucionarios y no se les permitía que continuasen con sus investigaciones, incluso eran humillados públicamente y forzados a trabajar en labores agrícolas. Sin embargo, dado que la orden provenía de Mao, “lo prohibido” estuvo permitido, incluyendo investigaciones científicas. Fue así que el gobierno chino lanzó la operación secreta: “Proyecto N° 523”, llamada así por la fecha en la que se elaboró: 23 de mayo de 1967. El objetivo del proyecto era buscar un tratamiento alternativo contra la malaria. Como parte del mismo unos 50 institutos de todo el país se lanzaron a la proeza.
Tu YouYou fuente Youtube

Durante los siguientes años, más de 500 científicos procedentes de diferentes institutos civiles y militares fueron reclutados. Entre ellos se encontraba la médica y farmacéutica Tu Youyou, quien se unió al proyecto en 1969 como jefa de un grupo de investigación en el Instituto de Materia Médica de Beijin, de la Academia de Ciencias Médicas Chinas, donde trabajaba. Es aquí donde comienza una historia que luego de más de cuarenta años finalizaría con la entrega del mayor galardón: un premio Nobel.

Un enemigo complejo

La tarea encomendada por Mao a los científicos chinos no era sencilla: su enemigo, además de ser invisible al ojo desnudo, era un eucariota al igual que son las células de nuestro cuerpo, hecho muy diferente si se lo compara en términos similares con una enfermedad infecciosa causada por bacterias (procariotas).

El agente causal de la malaria o paludismo era conocido: un protista parásito del género Plasmodium. Su forma de trasmisión también: la picadura de mosquitos Anopheles hembra infectados. Además, algo se tenía muy claro: si la enfermedad, cuyos síntomas característicos son la fiebre, las cefaleas y los vómitos -que generalmente aparecen 10 a 15 días después de la picadura del mosquito-, no era tratada rápidamente, la vida del paciente estaba en riesgo.

paludismo_ciclo-b UNAM fuente

Ciclo biológico del parásito. Fuente: www.facmed.unam.mx

Cuatro especies diferentes de plasmodios pueden infectar a los seres humanos (P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale). De todos ellos, las infecciones por P. falciparum y por P. vivax tienen la mayor prevalencia, y la infección por P. falciparum es la más grave. Una vez dentro del cuerpo del huésped humano, el protista se desarrolla en el hígado y luego pasa a la sangre, donde se reproduce rápidamente en los glóbulos rojos. La liberación de grandes cantidades de plasmodios, al romperse los glóbulos rojos, causa la fiebre recurrente del paludismo. Desde 1947, año en que se autorizó el uso médico de la cloroquina en el tratamiento profiláctico de la malaria, se disponía de un fármaco para tratar esta enfermedad. Sin embargo, y a pesar de la eficacia altamente probada de la droga contra la mayoría de las especies de plasmodios, apenas 10 años después de su autorización, algunos de ellos ya se habían vuelto resistentes y asediaban a los soldados.

El ajenjo dulce

Los científicos involucrados en el Proyecto 523 siguieron dos vías de investigación: uno de ellas se propuso estudiar miles de sustancias químicas con potencial utilidad para el tratamiento de la malaria y la otra, indagó en la medicina tradicional China. Fue en esta última línea donde Tu Youyou trabajó.

El grupo que lideraba Tu Youyou se enfocó en encontrar prescripciones de medicina tradicional con hierbas que tuviesen actividades antimaláricas. Para ello comenzaron con la búsqueda de aquellas que se habían utilizado para tratar la fiebre. Repasaron inicialmente unas 2000 recetas en busca de compuestos de interés. Luego, examinaron los nombres de plantas individuales que tenían alta frecuencia de aparición en las prescripciones.

Artemisia annua 2 EOL Luigi Rignanese

Artemisia annua. Fuente: EOL. 

Corría el año 1971 y continuando con la investigación ensayaron la actividad antimalárica de extractos de más de 100 hierbas diferentes. Los ensayos se realizaron en el parásito que causa malaria en roedores: P. berghei. Al realizar los ensayos, detectaron que un extracto de Artemisia annua tenía una tasa de inhibición del parásito de aproximadamente 68% inicialmente, pero la actividad no era estable, y variaba entre un 12% y un 40% en repeticiones subsiguientes. Desconocían la variación. Podía deberse a múltiples razones: los orígenes de la planta, variaciones estacionales, la parte de la planta con la que se hacía el extracto, entre otras. Para poder seguir avanzando, la variación en los resultados tenía que poder evitarse, y en ese camino prosiguió el equipo de Tu Youyou.

Artemisia annua es una planta herbácea anual nativa de Asia templada, llamada comúnmente ajenjo dulce, ajenjo chino o Qinghao (nombre chino).

La muestra 191

Qinghao era una planta usada desde hacía más de dos mil años como tratamiento contra la fiebre, principalmente en las poblaciones rurales, es por ello que la profesara Tu recurrió a la consulta de libros antiguos.

Cuaderno de laboratorio. Fuente: Youtube

Notas originales de la investigación donde se encuentra destacada la muestra 191. Fuente: Youtube

Revisando el “Libro de prescripciones para tratamientos de emergencia”, escrito por Ge Hong en el siglo IV, hace más de 1700 años, Tu Youyou encontró prescripciones hechas con la planta. Allí se indicaba que para tratar la fiebre con ella se tenía que obtener “jugo o zumo” de la planta con agua fría, en lugar de empleando los métodos tradicionales de hierbas hirviendo. Tu se dio cuenta de que la alta temperatura que empleaban para obtener los extractos, producto del proceso de destilación, podría ser la causa de la inestabilidad en la actividad antipalúdica que habían observado. La segunda ayuda que obtuvo del libro era que la hoja de la planta era probablemente la parte que tenía más actividad porque el “jugo” podía obtenerse de las hojas mucho más fácilmente que otras partes de la planta. Fue así que el equipo de la científica decidió bajar la temperatura de extracción o destilación de las hojas empleando etil éter, en lugar de agua. En estas condiciones, el 4 de octubre de 1971 identificaron la “muestra 191”, un extracto que era capaz de inhibir el desarrollo de la malaria en roedores con un 100% de efectividad, y lo mismo puedo repetirse más adelante en monos. Tu presentó su trabajo en una reunión celebrada en Nanjing, el 8 de marzo de 1972. Sus resultados fueron emocionantes, y el liderazgo del “Proyecto 523” decidió que debía realizar un ensayo clínico en el mismo año. En agosto de 1972, y después de tomar ella misma el medicamento para evaluar la seguridad del extracto, la profesora Tu condujo un grupo de ensayos clínicos en la isla de Hainan. Probó sus extractos en pacientes, logrando un 95-100% de inhibición de la enfermedad. Estos resultados llevaron a un esfuerzo nacional para extraer grandes cantidades del principio activo.

El fármaco obtenía su nombre: artemisinina

En 1973 aislaron el principio activo cristalizado, al que llamaron artemisinina o “qinghaosu” (QHS). A partir de 1974 se realizaron estudios clínicos adicionales más complejos, algunos de ellos con resultados contradictorios. No obstante, esto no desanimó a los investigadores a cargo del proyecto. Finalmente, en 1976, en colaboración con investigadores de otras instituciones en China, se llegó a identificar la estructura química de la artemisinina que resultó ser una molécula orgánica muy compleja:  sesquiterpeno lactona con un puente endoperoxido.

A partir de la identificación de la estructura química, otros investigadores se dedicaron a modificar esta estructura para obtener derivados de la artemisinina con mayor actividad, mejor rendimiento y más eficaces.

Durante muchos años luego de su descubrimiento, el gobierno chino restringió el acceso a la droga purificada y la planta de la que era extraída. No fue hasta que la reforma económica china, a fines de los años 70 y principios de los 80, permitió que la noticia del descubrimiento llegara a científicos fuera de China. En 1979, se publicaban los resultados en la revista Chinese Medical Journal. Siguiendo la tradición comunista, no había firmantes en el trabajo, lo que contribuyó a que Youyou y su excepcional hallazgo fuesen poco conocidos. Incluso para expertos en este campo hasta hace pocos años no sabían de la autoría. En 1986 se aprobó la droga para su uso terapéutico.

El Nobel y un protista que sigue vigente

Tu YouYou el Nobel fuente YoutubeEn 2015, Tu Youyuo, con 84 años de edad, fue galardonada con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en forma compartida junto a otros dos científicos, William Campbell (Irlanda) y Satoshi Omura (Japón), por otros descubrimientos en el área de tratamiento contra enfermedades.

Tu se convirtió así en la primera mujer china en ser distinguida con un Nobel en cualquiera de sus campos y en el primer ciudadano de esta nacionalidad en hacerlo en Medicina.

Hoy día la malaria sigue ejerciendo efectos devastadores en la salud y el modo de vida de personas en todo el mundo. Según la OMS, a principios de 2016, casi la mitad de la población mundial estaba en riesgo de padecer paludismo, y aún se considera endémico en 91 países y territorios. En la mayor parte de los países donde es endémica, la enfermedad afecta desproporcionadamente a los pobres y marginados, que tienen un acceso limitado a los establecimientos sanitarios y no pueden costear el tratamiento recomendado. Según el último informe sobre paludismo de la OMS (año 2016), en 2015 hubo unos 212 millones de casos de la enfermedad que, según las estimaciones, costaron la vida a 429 000 personas.

Para evitar la aparición de mutaciones en los parásitos que los vuelvan resistentes por la exposición continua a una sola droga, la OMS recomienda el uso de terapias combinadas basadas en arteminsininas (ACT). Este esquema ha sido adoptado por varios países endémicos de África y del sureste asiático.

Bibliografía consultada y fuentes de información:

www.nobelprize.org
www.acercaciencia.com/PremiosNobel
www.who.int
Dionicia Gamboa Vilela. Artemisinina: un Producto de la Medicina Tradicional China. Acta Herediana Vol. 57, octubre 2015 – marzo 2016.
Xin-zhuan Su and Louis H. Miller The discovery of artemisinin and Nobel Prize in Physiology or Medicine. Sci China Life Sci. 2015 Nov; 58(11): 1175–1179. doi: 10.1007/s11427-015-4948-7
es.wikipedia.org
Discovery of Artemisinin – YouTube

por Cecilia Di Prinzio

Biotecnóloga, docente y con ganas de hacer cosas para construir un mejor mañana.
@cecidiprinzio

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